我来说说那个人工合成细菌吧

来源：百度文库编辑：超级军网时间：2024/04/30 02:48:04

前一段时间这个人工合成细菌闹得沸沸扬扬，凑巧在一个专业会议上听到了“制造者”的报告，一直想写点东西更大家讨论一下，现在总算有点时间了。

首先，要正确、完整的理解这个人工合成细菌，需要至少读两篇论文，下面是链接：
http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/319/5867/1215
http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/329/5987/52

先说第一篇论文，
大家都知道，科研论文强调创新性，就是说，每篇论文总得有点新东西，只是重复别人的成果是不能发表论文的。第一篇论文发表于2008年2月，主要做的工作就是人工合成了一个完整的Mycoplasms genitalium的基因组，总长度为582970 bp（碱基对）。人工合成基因并不是什么新技术，更何况这项工作的所需要的基因也都是从其他公司订购的，这篇论文之所以能发表在science，就是因为这是首次人工合成一个这么大的完整的基因组，这个基因组被命名为M. genitalium JCVI-1.0，很有计算机味儿，这是故意所为，一会儿再解释其具体意义。
简单的说，这些研究人员先把整个基因组分成了101份，每份的长度在5 -7 kb之间，每一份都有其他公司进行人工合成，然后测序确认。为了“组装”，每份直接可能会有80 bp的重叠；为了确认整个基因组，又在其中的第14，29，39，55和61号片段中加入了“水印”；此外还在第89号片段植入了一个抗生素抗性基因。
在合成的第一阶段，相邻的4个片段在体外组合到一起，然后连接到细菌人工染色体（BAC）上，比如说，1到4号片段连接到一起形成A1-4等等，这样总共得到25个片段。第二阶段，把第一阶段得到的25个片段每3个连在一起，比如说，B1-12就是由A1-4，A5-8和A9-12连接成的，这样最后会形成8个片段，每个大约72 kb。第三阶段，把第二阶段得到的片段两两相连，最后得到4个大片段。前三个阶段的连接都是在体外进行，用大肠杆菌进行克隆。
在试图做进一步的组合时，大肠杆菌系统遇到了困难，因此后面的工作使用S. cerevisiae（酿酒酵母）作为克隆宿主，酵母人工染色体（YAC）作为载体，最终得到了整个细菌的基因组。请注意，此时，整个细菌的基因组只是在酿酒酵母体内存在的。

因此，有了第二篇论文，同样是science
第二篇论文用同样的方法合成了一个Mycoplasma mycoides基因组，命名为Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0，长度为1.08 Mbp。为什么不用第一个细菌的，原因很简单，那个细菌长得太慢了，在第一篇论文已经发表的情况下，其他课题组完全可以按照那个思路“合成”一个细菌，为了赶进度，只好选用一个生长快的细菌，虽然基因组更大。
按照同样的方法得到整个基因组之后，就应该是把这个基因组转移到Mycoplasma mycoides体内，结果没有成功（否则估计也发不了science）。然后研究发现是基因组甲基化的问题，后面就简单了，有n种具体的解决方案。最终得到了一个可以自我复制的，完整的基因组，也就是一个细菌。

好了，都介绍完了，说说我理解的意义吧。首先，这项工作很有创新性（否则也发不了science），这项工作所合成的基因比之前的工作至少大一个数量级；其次，尽管被认为只是“照抄”了一个细菌的基因组，但这仍意味着以后可以在此蓝本上随意加入和加强需要的基因，以应对所面临的“全球能源和环境挑战”，而传统的基因工程技术还是有一些限制。至于媒体所吹嘘的“第一个人工合成的细菌”是夸大了，其实是超级夸大了。这项工作只是合成了一个细菌的基因组，其他的细胞器都没有合成，离完整合成一个细胞还远。
最后，解释一下那个命名，JCVI是J. Craig Venter Institute的缩写，而J. Craig Venter曾经是塞莱拉公司的总裁，有朋友可能还记着在人类基因组测序中这家公司的贡献。当然，最后人类基因组测序的完成是由当时的美国总统克林顿主持，由6国政府测序计划的代表和Craig Venter共同宣布测序完成，双方分别发表论文。在生物界有戏言，不管Venter做什么你都不要吃惊。而当时Venter之所以敢和6国政府支持的人类基因组计划叫板，也是因为他手里有一张当时的王牌：鸟枪法测序（shotgun）。这必须得谈一下这两篇论文中的另一个人，也就是第一篇的责任作者，Hamilton O. Smith（汉密尔顿史密斯）。当年政府主导的人类基因组计划之所以需时长耗资大，很大程度上是因为传统上大家认为需要一种“标记”才能知道测序得到的到底是基因组中的那一段序列，打个不太恰当的比方，就是认为这块砖必须有个记号才能知道它码在房子的什么位置。而其实Hamilton向NIH（美国国立卫生研究中心）提出过，不需要标记就可以，并给出了理论解释（这哥们本科在伯克利学数学，后来在约翰霍普金斯学医学，曾因为内切酶的发现获得了1978年的炸药奖！）。虽然有这么一个重量级的人物，但是NIH还是拒绝了给Hamilton资助，所以这个shotgun测序一直没能实施。最后，Hamilton终于忍无可忍，自己开始了人工shotgun测序（传说是在自家的车库进行的）。他的努力终于感动了一个人，Venter。据说Venter当时答应免费给Hamilton测序，Hamilton最后答应是“合作”。借助于Venter的测序能力，用shotgun第一个基因组很快就测序完成发表了。此时，NIH的大佬们全傻了，面对元老院的压力，NIH总头只好辞职，由此引发了NIH项目申请的变革，这个不说了。后面的事情就简单了，大家还记着当时人类基因组计划一再提前吗，就是鸟枪法测序应用的结果。
如果说这里面要产生炸药奖的话，我更希望Hamilton第二次获奖。

前面说了，生物学界认为不管Venter做什么都不要吃惊，而那个基因组被给了一个计算机化的名字也是Venter的炒作，他认为这是一个计算机设计的生命。不得不说，Venter是一个很会炒作的人，这恐怕也是他的争议所在。

原来大肠杆菌都进化到可以发贴子了:D。

（调侃一下ID而已，呵呵。）

非常好的科普！

以后巨型计算机又有新的工作干了，就是模拟不同基因组合的后续表现，然后科学家再通过计算结果挑一个合适的合成。这个计算量肯定很大，而且对人类未必是好事，生物武器的设计要上台阶了。

算是化学方法合成生命的第一步？[:a3:]

lz科普的不错，看懂了。

en

这个东西说它是创世未免吹的太过
论意义有点像当年的合成牛胰岛素

虽然做出来的东西是照着生物自然的原版拷贝
不过整个流程是完全人工的

molec 发表于 2010-9-7 07:49

哥们也是搞生物的？
谢谢弟兄们支持。

看来超大id里面不支持 .
E.coli

美国的车库真是个神奇的地方啊{:wugu:}

miaomiaomiao 发表于 2010-9-7 09:13

纸飞机发表于 2010-9-7 09:39

从各种意义上来说，都算不上合成生命的第一步，甚至算不上合成生命，只不过是合成基因组而已，所谓的合成生命纯属炒作。

miaomiaomiao 发表于 2010-9-7 09:13

生物武器也是媒体炒作的产物，以目前的生物技术水平，理想中的生物武器远远不能实现，就算搞出来也是问题多多，难以控制。
其实搞生物的都知道，虽然生物行业风生水起，但目前科学界对生命的了解实在是太匮乏了，最最基础的机理都远没搞清楚，远没有到像物理化学那样运用自如的地步，现在的生物的大部分领域依然是处于拓荒阶段。

Ecoli 发表于 2010-9-7 11:10

师兄是在哪里工作？

同行，凑个热闹...

这里有个后续的新闻，我看过！记得是说我们提前完成那百分之一的基因的原因，说的好像是一个女博士发明了比鸟枪法更快更准确更有效的测序方法，国家当年是奖励了她各种荣誉和物质的！应该是我们生物学领域高端人才了！

歼击机07 发表于 2010-9-7 22:02

惭愧，当国际民工呢。

睡眼惺忪发表于 2010-9-7 11:47

Ecoli 发表于 2010-9-8 00:59

祝买房买车，成家立业。

cedric 发表于 2010-9-8 07:01

民工吗，家已成，业未立。有家人，没房子，呵呵。

纸飞机发表于 2010-9-7 09:39

Computer-simulation of metabolism and regulation networks for simple life - such as bacteria - has developed for many years.

P.S.: damned remote access does not support input method on my computer!

不如就叫E. coli
当年我的哥们搞噬菌体，网名叫phage

人才流失,痛心

伪军氓发表于 2010-9-9 20:51

其实我注册的时候根本就没试E.coli，所以并不知道超大是不是支持"."看来超大里面搞生物的朋友也不少啊。
很高兴大家觉着这个帖子还值得一看，。

捧个人场。

做个T病毒出来，搞个阿布雷拉玩玩

Ecoli 朋友，虽然不同行，但是人在江湖漂，我们还是来吹吹水吧，我是二级士官哟，你才一级哈。呵呵。
我对纯生物学不是很在行，所以会开一些黄腔，请见谅。

你说基因被切分成101份，每份 5-7 kb长度，那么是 kilo- byte,还是 kilo - bit, 如果是bit那么我们的人工基因就是二进制编码了，长达近 1Mb(bit or byte), 的基因编码都是有意义的？还是有些是无意义的编码，或者一些隐藏码？每个chromo染色体的代码的含义已经是可以清楚翻译的？（就是说管什么用的）。因为上面说基因是给大肠杆菌用，那么就是说，其实大肠杆菌才是真正的解码器。而人工合成的只是翻译了大肠杆菌的解码器的编码规则吧？

还有就是人工基因是可变长的？还是固定长度的？比如计算机遗传算法的基因就可以分可变长和固定长度。

还有就是弱弱的问大肠肝菌的繁殖是裂变还是有性繁殖？还是同时都有。人工合成细菌者如何规划大肠肝菌的进化方向？其潜在经济价值在何处？

呵呵，sorry,我用好像感觉有点追问的方式好像有点不礼貌，欢迎来吹水

Ecoli 朋友，虽然不同行，但是人在江湖漂，我们还是来吹吹水吧，我是二级士官哟，你才一级哈。呵呵。
我对纯生物学不是很在行，所以会开一些黄腔，请见谅。

你说基因被切分成101份，每份 5-7 kb长度，那么是 kilo- byte,还是 kilo - bit, 如果是bit那么我们的人工基因就是二进制编码了，长达近 1Mb(bit or byte), 的基因编码都是有意义的？还是有些是无意义的编码，或者一些隐藏码？每个chromo染色体的代码的含义已经是可以清楚翻译的？（就是说管什么用的）。因为上面说基因是给大肠杆菌用，那么就是说，其实大肠杆菌才是真正的解码器。而人工合成的只是翻译了大肠杆菌的解码器的编码规则吧？

还有就是人工基因是可变长的？还是固定长度的？比如计算机遗传算法的基因就可以分可变长和固定长度。

还有就是弱弱的问大肠肝菌的繁殖是裂变还是有性繁殖？还是同时都有。人工合成细菌者如何规划大肠肝菌的进化方向？其潜在经济价值在何处？

呵呵，sorry,我用好像感觉有点追问的方式好像有点不礼貌，欢迎来吹水

非常好的科普

大肠杆菌在中医里其实就是一种肠炎，属肠道疾病，治疗不及时最终有可能导致肠癌。

gasover 发表于 2010-9-13 14:05

在下对计算机的认识也仅限于写论文的工具，说实话，你写的东西有些我不懂，不过讨论吗，一点一点来吧。
“每份 5-7 kb长度，那么是 kilo- byte,还是 kilo - bit“，kb其实是kbp，kilo-base pairs，就是1000个碱基对。跟计算机上的byte/bit没有关系。
“长达近 1Mb(bit or byte), 的基因编码都是有意义的？还是有些是无意义的编码，或者一些隐藏码？每个chromo染色体的代码的含义已经是可以清楚翻译的？（就是说管什么用的）。 ”关于基因编码的意义，现在仍是研究的热点，以前所认为的一些“垃圾”DNA现在也发现了作用，所以，认识基因代码的含义仍旧是任重道远。前面"歼击机07"说的很对，我们对生命的了解太少了。
“因为上面说基因是给大肠杆菌用，那么就是说，其实大肠杆菌才是真正的解码器。而人工合成的只是翻译了大肠杆菌的解码器的编码规则吧？”这个基因并不是给大肠杆菌用，大肠杆菌的作用只是用来复制合成的基因，简单的比喻说，大肠杆菌就是作为一台复印机。
“还有就是人工基因是可变长的？还是固定长度的？比如计算机遗传算法的基因就可以分可变长和固定长度。”人工合成基因就是根据提供基因的序列人工合成。基因长度不同，合成出来的自然不同。计算机的遗传算法我实在不懂。
“还有就是弱弱的问大肠肝菌的繁殖是裂变还是有性繁殖？还是同时都有。”裂变繁殖。虽然有的大肠杆菌有性质粒，不过貌似没人把这个当作性别标志。
“人工合成细菌者如何规划大肠肝菌的进化方向？其潜在经济价值在何处？”这个其实根大肠杆菌的进化没关系，至于经济价值，我在3楼说了，就是“应对所面临的“全球能源和环境挑战””，当然这是作者说的，信不信在个人。

CHENWEIHUA1980 发表于 2010-9-13 16:34

中医我不懂，用我学到的知识也没法解释中医。如果说大肠杆菌是肠炎，会导致肠癌，那恐怕错的没谱了。大肠杆菌作为重要的肠道微生物，在维护人体健康方面具有重要的作用，事实上，肠道微生物现在更多的被作为人体的一个器官来看待。
关于中医，我支持废医验药。

Ecoli 发表于 2010-9-14 00:31

感谢楼主耐心解答，基因在我的观点来看，就是一种编码，而生殖就是一个解码的过程。所以人工合成基因就是人工编码，但这些编码是肯定事先经过契约规定的。就像我们看网页， <a></a>这种代码会被翻译成链接， 会被翻译成粗体字。所以人工合成基因的编码的契约来自于哪里呢？比如我们找到了一个恐龙细胞残存毛发的基因组，但如果没有找到恐龙胚胎还是无法繁殖出恐龙一样，因为恐龙胚胎是恐龙基因的解码器。
我想求解的是人工编码的契约来自于哪里，为什么能给用来做载体的空壳遗传物质的大肠杆菌呢？

gasover 发表于 2010-9-13 14:05

生物学没byte。b也不是二进制的bit，而是bit pair，位碱基对，可以大致认为每位一般是ATGC四个态。其实不指双链的时候，一般用mer。

gasover 发表于 2010-9-13 14:05

一个生物的基因组全序列中，基因只占一部分。至于基因的概念，表达的过程，基因编码的规则，请自行复习高中生物；如果觉得不够，请自行看任意分子生物学教材。

对于大肠杆菌这种不复杂的模式生物，研究是比较透彻的，基本可以说所有的基因的存在与位置都是已知的。而且，对于原核生物，即使完全不知道基因位置，只有序列，也有很多方法能够较好地预测基因位置。

CHENWEIHUA1980 发表于 2010-9-13 16:34

瞎扯蛋。

gasover 发表于 2010-9-14 11:20

编码的契约，来自于所有生物都使用同样的（大致上）一套tRNA分子，将核酸链映射为蛋白链。这种保守性，一是因为所有生物进化上的同源，二是由于这套系统的关键性，以至于很少的突变一般都会有及其严重的负性影响。

jiandingzhe 发表于 2010-9-14 18:57

这个我不太同意，虽然生命起源可能来之同一类型细胞，但是绝大部分生物已经隔绝了数十亿年没有进行过基因上的沟通，是不太可能有太多共性的解码方式。在遗传上这个叫做孤岛模型（也有叫做细胞模型），就是因为物种基因之间阻断了沟通，才有了物种的形成和起源。而物种之间绝大多是不可以进行交配的。这也是物种的保护机制所在。

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