系统性红斑狼疮：古老而神秘的疾病！ （续）

先看《系统性红斑狼疮：古老而神秘的疾病！》http://lt.cjdby.net/thread-1778955-1-1.html，前面没有科普红斑狼疮治疗。



现在说说红斑狼疮的治疗。



虽然现在有很多红斑狼疮治疗的临床试验，但是达成比较共识的结论并不太多。我尽可能给出目前比较公认的治疗原则，也谈谈目前新的治疗策略和我个人的看法。但我必须提醒大家的是：每个病人的情况都不一样，红斑狼疮的治疗应该是一个坚持一些基本原则的基础上的个性化治疗策略，要考虑到患者的身体状况、经济状况和个人意愿等等因素。因此寻求一个富有学识与经验的医生面对面的探讨非常重要。我所能给大家的很有限。



1，根据种族背景、年龄、性别、婚育状况、病史、发病时的即时状况来预估计患者的未来发展趋势。当然，现实生活里你还必须考虑患者的经济状况、受教育状况。



2，对于即时的极危重患者治疗需要一个良好的富有红斑狼疮诊疗的医疗中心。否则预后极差。因为这些患者需要一个富有经验的诊疗团体：风湿科专家、重症医学科专家、呼吸科专家、肾脏与血液净化专家、感染与临床微生物专家，甚或包括妇产科及儿科医师------如果有怀孕的话，因为怀孕的狼疮患者往往较重。当然，很不幸的是经济状况往往成为决定患者预后的重要因素。



3，把疾病扼杀在摇篮里是最理想的，但这并不常见。如前述篇章所知，红斑狼疮的症状缺乏特异性，初发时哪怕最有经验的医生也未必甚至说不应该考虑红斑狼疮的诊断。毕竟红斑狼疮的发病率并不高，虽不是罕见病，但也非常见病。做医生首先考虑的常见病。



我们知道EB病毒是诱发狼疮的重要环境因素。目前较为肯定的是EB病毒感染可以诱发红斑狼疮。当一个患者有发热、关节痛等等症状时，你考虑狼疮呢还是EB病毒感染呢？



4，患者的种族背景有很多影响。目前的研究认为，非洲裔、拉丁裔和亚裔患者的预后可能较差。尤其是前两者。不过也有人指出，在非洲大陆的黑非洲裔人群的红斑狼疮的发病率并不高，无太多资料来明确他们的预后如何。因此严格的说，我们说的非洲裔指的其实是美国非洲裔患者，他们绝大多数都是混血人。而拉丁裔也是如此。亚裔的发病率比较高-------虽然并非没有争议，但目前是主流看法。而且我们肯定亚裔的狼疮肾炎发病率更高。而累及肾脏是预后不佳的重要因素，所以多数学者认同亚裔红斑狼疮患者预后较白人较差。因此，是的，我们中国红斑狼疮的预后相对差。



5，发病年龄较早的患者预后不佳。这是因为红斑狼疮一般病程越长预后越差。因此对于年轻患者而言，尽可能将狼疮活动性降低到最低程度并且尽可能避免狼疮复发是必要的。相对而言，高龄患者却没必要追求这样的理想状态。



不过可惜的是，年轻患者往往对运动对婚育等等的要求更高，更难避免暴露在阳光下等等，因此复发很难避免。



6，红斑狼疮患者里女性是多数派。而雌激素、孕激素是很重要的发病因素。但有意思的是，似乎男性狼疮患者的预后并非都很好，有些预后很差。或许是因为男性更不容易被早期诊断出来。



7，由于有结婚生育的要求。这限制了我们的治疗选择。像环磷酰胺这样疗效确切的药物越来越不被认可的重要因素就是该药物的生殖毒性。尽管来自中国的经验表明中国人比白种人更能耐受环磷酰胺的毒性，但生殖毒性仍是中国医生第一顾虑。同样的顾虑也累及植物药雷公藤。我个人的经验雷公藤的生殖毒性似乎更明显，而且疗效应不如环磷酰胺（雷公藤的可靠研究资料并不多，所以我只能说说我个人的经验）。



8，激素治疗是狼疮治疗的里程碑式的进步！到今天激素仍是红斑狼疮治疗的基础性药物。尽管现代观念里强调“尽可能降低激素的用量和疗程”，甚至有呼声提出红斑狼疮治疗的“无激素时代”口号。但是激素在可预见的时段内都不可能被取代。当然，我们还是要尽可能降低激素的用量和疗程，前提是控制住病情。



9，我没有查到是谁最早用环磷酰胺治疗的资料，但我知道北京协和的老师们早在1950年代就开始用环磷酰胺来治疗。来自北京协和的经验告诉我们：中国人对环磷酰胺的耐受性要大大好过白种人，而我个人的观察也是如此。因此对于经济状况相对差的患者而言环磷酰胺仍是不可或缺的。



选择环磷酰胺的理由有：已经有无数个长期研究证实（超10年的观察），对于狼疮肾炎患者而言，单独用激素的结局基本是死亡或者尿毒症！激素比环磷酰胺更容易导致感染，而感染是狼疮患者最常见的跟治疗相关的死亡原因。



10，再次强调下羟氯喹的价值。目前已经多个RCT研究证据证实羟氯喹可以降低狼疮患者的整体死亡率，改善脏器存活率（主要是避免尿毒症），减少狼疮复发概率。羟氯喹甚至减少激素很多副反应，比如降低血糖、血脂等等。当然，中国人对羟氯喹的副反应似乎更多，比如溶血性贫血等等。因此只要我们能明确能耐受羟氯喹的副反应，羟氯喹就是必须的选择。何况，怀孕的患者也可以用羟氯喹哟！



11，国际上对于中重症的狼疮患者首先推荐：激素+吗替麦考酚酯+羟氯喹。吗替麦考酚酯（MMF）的最大优势是生殖毒性比环磷酰胺（CTX）小！来自中国南京军区南京总医院的研究认为吗替麦考酚酯的起效速度比环磷酰胺更快，而且疗效更好。但是他们的研究是用吗替麦考酚酯的每日口服治疗方案跟NIH的环磷酰胺的每月冲击疗法做对比。因此只能证明吗替麦考酚酯的疗效比每月冲击环磷酰胺的“更早起效+效果更好”。事实上来自香港-广州的对照研究证实：环磷酰胺每日口服疗法跟吗替麦考酚酯的疗效是相当的。吗替麦考酚酯的原发研究厂商在自己展开的多个临床对照试验里已经证明吗替麦考酚酯的疗效不超越环磷酰胺，所以原发厂商已经放弃在红斑狼疮治疗领域的研究和推广。来自一些极危重的狼疮患者治疗经验来看，吗替麦考酚酯的起效比环磷酰胺慢。可能是因为这些患者是每日或者隔日用环磷酰胺。



总结来说：吗替麦考酚酯的疗效是肯定的。但基本上跟环磷酰胺相当。吗替麦考酚酯的优势是生殖毒性很小，缺点是极其危重症患者等不及它起效、以及长期用它真的很贵！



我个人的建议是：如果对生育及性生活等有一定期待，首先考虑吗替麦考酚酯。不过你必须有这个经济实力去承当。



12，不首先考虑钙调磷酸酶抑制剂（环孢素或者他克莫司）治疗。因为它们都有肾毒性，尤其是长期用药时。不过如果环磷酰胺和吗替麦考酚酯都不见效，可以考虑它。不过它们也比较烧钱！



13，如果吗替麦考酚酯和环磷酰胺都不见效，其实可以试着两者联用（纯粹个人建议）；也可以考虑联合利妥昔单抗。不过利妥昔单抗更烧钱！至少目前认为利妥昔单抗的疗效也未超越环磷酰胺或者吗替麦考酚酯。不过它的确是值得期许的疗法。



14，目前还有其他生物制剂治疗，不过目前都不能证明超越环磷酰胺或者吗替麦考酚酯，实际上甚至比环磷酰胺等差。



15，有试用硼替佐米治疗的。目前尚属于临床试验阶段，值得研究。



鸣谢：张乃峥教授的《临床风湿病学》、《凯利风湿病学》、丁香园等等。
先看《系统性红斑狼疮：古老而神秘的疾病！》http://lt.cjdby.net/thread-1778955-1-1.html，前面没有科普红斑狼疮治疗。



现在说说红斑狼疮的治疗。



虽然现在有很多红斑狼疮治疗的临床试验，但是达成比较共识的结论并不太多。我尽可能给出目前比较公认的治疗原则，也谈谈目前新的治疗策略和我个人的看法。但我必须提醒大家的是：每个病人的情况都不一样，红斑狼疮的治疗应该是一个坚持一些基本原则的基础上的个性化治疗策略，要考虑到患者的身体状况、经济状况和个人意愿等等因素。因此寻求一个富有学识与经验的医生面对面的探讨非常重要。我所能给大家的很有限。



1，根据种族背景、年龄、性别、婚育状况、病史、发病时的即时状况来预估计患者的未来发展趋势。当然，现实生活里你还必须考虑患者的经济状况、受教育状况。



2，对于即时的极危重患者治疗需要一个良好的富有红斑狼疮诊疗的医疗中心。否则预后极差。因为这些患者需要一个富有经验的诊疗团体：风湿科专家、重症医学科专家、呼吸科专家、肾脏与血液净化专家、感染与临床微生物专家，甚或包括妇产科及儿科医师------如果有怀孕的话，因为怀孕的狼疮患者往往较重。当然，很不幸的是经济状况往往成为决定患者预后的重要因素。



3，把疾病扼杀在摇篮里是最理想的，但这并不常见。如前述篇章所知，红斑狼疮的症状缺乏特异性，初发时哪怕最有经验的医生也未必甚至说不应该考虑红斑狼疮的诊断。毕竟红斑狼疮的发病率并不高，虽不是罕见病，但也非常见病。做医生首先考虑的常见病。



我们知道EB病毒是诱发狼疮的重要环境因素。目前较为肯定的是EB病毒感染可以诱发红斑狼疮。当一个患者有发热、关节痛等等症状时，你考虑狼疮呢还是EB病毒感染呢？



4，患者的种族背景有很多影响。目前的研究认为，非洲裔、拉丁裔和亚裔患者的预后可能较差。尤其是前两者。不过也有人指出，在非洲大陆的黑非洲裔人群的红斑狼疮的发病率并不高，无太多资料来明确他们的预后如何。因此严格的说，我们说的非洲裔指的其实是美国非洲裔患者，他们绝大多数都是混血人。而拉丁裔也是如此。亚裔的发病率比较高-------虽然并非没有争议，但目前是主流看法。而且我们肯定亚裔的狼疮肾炎发病率更高。而累及肾脏是预后不佳的重要因素，所以多数学者认同亚裔红斑狼疮患者预后较白人较差。因此，是的，我们中国红斑狼疮的预后相对差。



5，发病年龄较早的患者预后不佳。这是因为红斑狼疮一般病程越长预后越差。因此对于年轻患者而言，尽可能将狼疮活动性降低到最低程度并且尽可能避免狼疮复发是必要的。相对而言，高龄患者却没必要追求这样的理想状态。



不过可惜的是，年轻患者往往对运动对婚育等等的要求更高，更难避免暴露在阳光下等等，因此复发很难避免。



6，红斑狼疮患者里女性是多数派。而雌激素、孕激素是很重要的发病因素。但有意思的是，似乎男性狼疮患者的预后并非都很好，有些预后很差。或许是因为男性更不容易被早期诊断出来。



7，由于有结婚生育的要求。这限制了我们的治疗选择。像环磷酰胺这样疗效确切的药物越来越不被认可的重要因素就是该药物的生殖毒性。尽管来自中国的经验表明中国人比白种人更能耐受环磷酰胺的毒性，但生殖毒性仍是中国医生第一顾虑。同样的顾虑也累及植物药雷公藤。我个人的经验雷公藤的生殖毒性似乎更明显，而且疗效应不如环磷酰胺（雷公藤的可靠研究资料并不多，所以我只能说说我个人的经验）。



8，激素治疗是狼疮治疗的里程碑式的进步！到今天激素仍是红斑狼疮治疗的基础性药物。尽管现代观念里强调“尽可能降低激素的用量和疗程”，甚至有呼声提出红斑狼疮治疗的“无激素时代”口号。但是激素在可预见的时段内都不可能被取代。当然，我们还是要尽可能降低激素的用量和疗程，前提是控制住病情。



9，我没有查到是谁最早用环磷酰胺治疗的资料，但我知道北京协和的老师们早在1950年代就开始用环磷酰胺来治疗。来自北京协和的经验告诉我们：中国人对环磷酰胺的耐受性要大大好过白种人，而我个人的观察也是如此。因此对于经济状况相对差的患者而言环磷酰胺仍是不可或缺的。



选择环磷酰胺的理由有：已经有无数个长期研究证实（超10年的观察），对于狼疮肾炎患者而言，单独用激素的结局基本是死亡或者尿毒症！激素比环磷酰胺更容易导致感染，而感染是狼疮患者最常见的跟治疗相关的死亡原因。



10，再次强调下羟氯喹的价值。目前已经多个RCT研究证据证实羟氯喹可以降低狼疮患者的整体死亡率，改善脏器存活率（主要是避免尿毒症），减少狼疮复发概率。羟氯喹甚至减少激素很多副反应，比如降低血糖、血脂等等。当然，中国人对羟氯喹的副反应似乎更多，比如溶血性贫血等等。因此只要我们能明确能耐受羟氯喹的副反应，羟氯喹就是必须的选择。何况，怀孕的患者也可以用羟氯喹哟！



11，国际上对于中重症的狼疮患者首先推荐：激素+吗替麦考酚酯+羟氯喹。吗替麦考酚酯（MMF）的最大优势是生殖毒性比环磷酰胺（CTX）小！来自中国南京军区南京总医院的研究认为吗替麦考酚酯的起效速度比环磷酰胺更快，而且疗效更好。但是他们的研究是用吗替麦考酚酯的每日口服治疗方案跟NIH的环磷酰胺的每月冲击疗法做对比。因此只能证明吗替麦考酚酯的疗效比每月冲击环磷酰胺的“更早起效+效果更好”。事实上来自香港-广州的对照研究证实：环磷酰胺每日口服疗法跟吗替麦考酚酯的疗效是相当的。吗替麦考酚酯的原发研究厂商在自己展开的多个临床对照试验里已经证明吗替麦考酚酯的疗效不超越环磷酰胺，所以原发厂商已经放弃在红斑狼疮治疗领域的研究和推广。来自一些极危重的狼疮患者治疗经验来看，吗替麦考酚酯的起效比环磷酰胺慢。可能是因为这些患者是每日或者隔日用环磷酰胺。



总结来说：吗替麦考酚酯的疗效是肯定的。但基本上跟环磷酰胺相当。吗替麦考酚酯的优势是生殖毒性很小，缺点是极其危重症患者等不及它起效、以及长期用它真的很贵！



我个人的建议是：如果对生育及性生活等有一定期待，首先考虑吗替麦考酚酯。不过你必须有这个经济实力去承当。



12，不首先考虑钙调磷酸酶抑制剂（环孢素或者他克莫司）治疗。因为它们都有肾毒性，尤其是长期用药时。不过如果环磷酰胺和吗替麦考酚酯都不见效，可以考虑它。不过它们也比较烧钱！



13，如果吗替麦考酚酯和环磷酰胺都不见效，其实可以试着两者联用（纯粹个人建议）；也可以考虑联合利妥昔单抗。不过利妥昔单抗更烧钱！至少目前认为利妥昔单抗的疗效也未超越环磷酰胺或者吗替麦考酚酯。不过它的确是值得期许的疗法。



14，目前还有其他生物制剂治疗，不过目前都不能证明超越环磷酰胺或者吗替麦考酚酯，实际上甚至比环磷酰胺等差。



15，有试用硼替佐米治疗的。目前尚属于临床试验阶段，值得研究。



鸣谢：张乃峥教授的《临床风湿病学》、《凯利风湿病学》、丁香园等等。