寻觅尼安德塔人的失落基因体

电影《侏罗纪世界》（Jurassic World）意外超级爆红，尽管论创意、突破和科学内容，都不如1993年的《侏罗纪公园》。不过大家也开始关注一个问题，真的能取得恐龙的DNA吗？回答这个问题的最佳人选，就是古DNA研究的开山始祖，《尼安德塔人：寻找失落的基因组》（Neanderthal Man: In Search of Lost Genomes）的作者帕波（Svante Pääbo）！https://www.ted.com/talks/svante ... thal?language=zh-tw


从他的好书《尼安德塔人》中，根据帕波卅几年的研究经验，只能很抱歉地说，可能性近乎於零，因为以DNA在保存良好的状况仍会受到的损伤来看，不太可能有上千万年的DNA还保留下来，除非超低温又防宇宙射线吧。


除了解答究竟会不会有恐龙的DNA保留下来，《尼安德塔人》最主要要介绍的，是我们人类远古早已灭绝的近亲，尼安德塔人基因体研究的整个心路历程，算是本半自传。这是一本很难得的好书，因为极为繁忙的科学大佬能写书就不错了，还能写得深入浅出又是一绝，另一个卖点是，这本《尼安德塔人》也揭示了科学研究在实验室里外的明争暗斗的政治，以及开创一个新天地所需具备的毅力和勇气！不仅关心人类演化的朋友，所有生命科学乃至有志从事科学研究的朋友，也都该读。如果单纯只是要看八卦，当然也可以。


帕波是瑞典人，他在瑞典最顶尖的乌普莎拉大学读医学。他的家世原本可以很显赫，因为他父亲是1982年诺贝尔生理医学奖得主的瑞典生化学家苏恩·伯格斯特龙（Sune Bergström，1916 – 2004），获奖理由是前列腺素的研究，还曾担任诺尔贝基金会的主席。为何说「原本」呢，因为他是伯格斯特龙的私生子，他母亲是爱沙尼亚裔化学家，他和父亲非常不熟，是母亲一手带大的，可惜这点他只有在《尼安德塔人》后半轻轻带过。


医学系毕业后，他念了博士班，主攻病毒免疫学。他在博士班主要研究工作之余，仅为了满足强烈的好奇心，他从13岁开始就对埃及木乃伊著迷，透过关系好不容易弄到了一点样本，他尝试偷偷萃取埃及木乃伊的DNA来定序，没想到还真弄出不错的结果，这位卑微的博士生只好战战兢兢跟老板报告，没想到老板非旦没斥责他，还推掉论文挂名的请求，让他一人独自在1985年发表了一篇《自然》（Nature）的论文！


那篇《自然》的论文不发表还好，一发表他反而面临一个人生大抉择。帕波在病毒蛋白的研究也非常杰出，他1983年在更顶尖的《细胞》（Cell）发表了第一作者的论文，1987年还发表了另一篇《细胞》的论文，还有许多其他优异的论文，这对博士生来说是极为难得的，但他还要继续往病毒蛋白的研究走下去，还是去一个人开创新天地？他挣扎后，决定到美国加州大学柏克莱分校作博士后研究，研究古DNA。


帕波到了德国慕尼黑大学任教，他花了极大心力建立超级乾净的实验室以及非常严格的实验流程。后来德国马克思普朗克学会（类似中央研究院或中国科学院的学术机构）决定成立演化人类学研究所，他就协助其成立并转到该所担任研究员。德国莱比锡的马克思普朗克演化人类学研究所（Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology）成立迄今还不到廿年，可是成立没多久就成为世界上研究人类演化的圣地之一，连我这个人类演化的门外汉都时常听说他们的重大研究成果。帕波在《尼安德塔人》中，阐述了他们建立世界顶尖研究机构的构想和理想，让顶尖科学家聚在一起激发更多创意。


尼安德塔人的大脑容量不下於智人，而且明显比我们壮硕，虽然可能不会说话，但会埋葬死者并且可能有原始的宗教。尼安德塔人可能60万年前就生活在欧洲，当时还要40万年后才演化出智人，但他们却在一万三千年前就绝迹了。尼安德塔人是首次在德国尼安德河谷（Neandertal）发现的，对一位想要以古DNA来研究人类演化的演化遗传学家，尼安德塔人是个圣杯！

有演化生物学家提出尼安德塔人可能和我们的智人祖先混血了，至少欧洲人可能带有一部分尼安德塔人血统。这论点过去十几年在学界吵翻天。曾经有一度，想要看到人类演化生物学家翻脸，就在饭局上提这话题吧。由於演化人类学及古生物学家对於现代人类起源以及与尼安德塔人的关系，一向颇多争议，帕波的研究除了智力外，还需要极大的勇气和毅力，因为尼安德塔人粒腺体DNA的定序结果刚出来，许多演化生物学家先选边站，不太相信那些结果，认为污染的可能性太高。在这个课题上，他们要花比其他演化遗传学的研究更多很多的力气在排除污染的可能性，才能得到一些荣耀，可是倘若不小心错了，科学界的对手会毫不留情地把他们批判到无颜见江东父老。


从卅几年前研究埃及木乃伊开始，他不断试验萃取绝种物种DNA的最新技术，努力排除古代DNA污染问题，建立可靠重建古DNA的黄金准则。帕波凭著极大的决心和毅力把他们的研究推到顶峰，建立出来的SOP要到鸡蛋里挑骨头的地步，也拚出了极高的门槛，其他竞争者不易跨过，让他们保有很强大的优势，因为科学界的竞争，也是到了没有永远的朋友，也没有永远的敌人的地步！帕波在《尼安德塔人》中，把他们过去合作又竞争的复杂生态诚实地揭露。


在重建人类演化史的圣杯上，帕波的野心和信心也因一次又一次的攻池掠地而壮大，他尝试过冰人还有长毛象的古DNA研究后，决定要定出共有卅亿个核苷酸序列的尼安德塔人全基因体。他的论文发表是杰出到变态的地步，他迄今已发表过280篇论文，21篇专书的篇章，获奖无数又还有许多院士头衔。他最大的挑战，是要定序尼安德塔人的基因体，用当时最先进的技术。这可不是个简单的工作，我现在参与一些基因体的定序和分析工作，还连现生动物的新鲜DNA而且基因体较小的情况下都要整合许多方面的资源，要定序古DNA，而且还是话题性超高的尼安德塔人DNA，从取得样本的各种政治操作到整合各领域顶尖的专家，帕波优异的文笔让我们见识到峰回路转的精彩故事。


我们差不多才在2001年完成人类基因体草稿，在2004年完成较完整的版本。当时政府和民间花费了上百亿镁，聘用了三千多名科学家，花了十年才完成这个壮举。拜次世代定序技术的突破所赐，我们现在在几年内，数十个人就能完成一个大计画，有些小型基因体只有几个月和几个人也能勉强完成，经费也只是上百万台币。
帕波领导的尼安德塔人基因体定序，具有划时代的意义，透过基因体的分析，打破许多人对遗传学真能对人类学有所贡献的疑虑，解开人类演化之谜。人类的演化并非是一直线，中间出现过很多物种，有名的有尼安德塔人（Neanderthals）、丹尼索瓦人（Denisovans）、佛罗勒斯人（Homo floresiensis）等等，我们智人（Home sapiens）的祖先，大概在廿万年前在非洲演化出来，后来在约五六万年前出走非洲全球趴趴走后，取代了各地的人种。


在他们的研究成果在2010年发表之前，我其实是对主张智人和尼安德塔人混过血的理论不屑的。没想到，他们的基因体定序结果，却非常令人震惊的是，他们发现代欧亚的智人体内都或多或少带有一些尼安德塔人的基因。在他们反覆地验证下，现在学界大致有了共识，相信欧亚现代人类族群有2-4％的DNA来自尼安德塔人。他们后来还趁胜追击，定序了丹尼索瓦人的全基因体，发现大洋洲的美拉尼西亚人和澳洲土著有6％的DNA来自丹尼索瓦人。这些发现对人类演化研究投下一颗又一颗震撼弹，让我们不得不重新描绘和思索人类演化的历程。


基因体序列仅仅是个开始，基因体学的研究方兴未艾，基因体里大部分序列还是有字天书，我们也仅了解两万多个基因的一部分功能而已，更甭提每个基因还可能因为选择性剪接（Alternative splicing）而组合不同的内含子（intron）与外显子（exon）而构成不同蛋白质异构体，人类平均一个基因能选择性剪接成五个不同的蛋白质异构物。更复杂的是，许多非蛋白质编码RNA能有复杂的基因调控功能，而DNA的化学修饰也能改变基因表现。总而言之，我们的基因体序列不仅是ATGC而已，里头有复杂的文字和文法，我们迄今只搞懂一部分而已。


从分子演化和演化遗传学的角度来看，基因体序列给了我们更完整的历史记录，来探讨人类族群的变异、迁徙和融合等等历史，透过这本有字天书，我们能够推测过去发生的一些事件，例如人类族群数量的变动，从哪些地方迁徙至何处，有没有跨物种或族群的融合等等，这对建构我们这支改变地球最多的多细胞生物而言，是宝贵的资讯。因为帕波工作的激励，最近有许多驯养动物如鸡、羊、狗等等的古DNA研究出炉，让我们也同时能了解这些我们驯化的动物之改变，也进一步了解它们怎麼改变我们的文明和历史。电影《侏罗纪世界》（Jurassic World）意外超级爆红，尽管论创意、突破和科学内容，都不如1993年的《侏罗纪公园》。不过大家也开始关注一个问题，真的能取得恐龙的DNA吗？回答这个问题的最佳人选，就是古DNA研究的开山始祖，《尼安德塔人：寻找失落的基因组》（Neanderthal Man: In Search of Lost Genomes）的作者帕波（Svante Pääbo）！https://www.ted.com/talks/svante ... thal?language=zh-tw


从他的好书《尼安德塔人》中，根据帕波卅几年的研究经验，只能很抱歉地说，可能性近乎於零，因为以DNA在保存良好的状况仍会受到的损伤来看，不太可能有上千万年的DNA还保留下来，除非超低温又防宇宙射线吧。


除了解答究竟会不会有恐龙的DNA保留下来，《尼安德塔人》最主要要介绍的，是我们人类远古早已灭绝的近亲，尼安德塔人基因体研究的整个心路历程，算是本半自传。这是一本很难得的好书，因为极为繁忙的科学大佬能写书就不错了，还能写得深入浅出又是一绝，另一个卖点是，这本《尼安德塔人》也揭示了科学研究在实验室里外的明争暗斗的政治，以及开创一个新天地所需具备的毅力和勇气！不仅关心人类演化的朋友，所有生命科学乃至有志从事科学研究的朋友，也都该读。如果单纯只是要看八卦，当然也可以。


帕波是瑞典人，他在瑞典最顶尖的乌普莎拉大学读医学。他的家世原本可以很显赫，因为他父亲是1982年诺贝尔生理医学奖得主的瑞典生化学家苏恩·伯格斯特龙（Sune Bergström，1916 – 2004），获奖理由是前列腺素的研究，还曾担任诺尔贝基金会的主席。为何说「原本」呢，因为他是伯格斯特龙的私生子，他母亲是爱沙尼亚裔化学家，他和父亲非常不熟，是母亲一手带大的，可惜这点他只有在《尼安德塔人》后半轻轻带过。


医学系毕业后，他念了博士班，主攻病毒免疫学。他在博士班主要研究工作之余，仅为了满足强烈的好奇心，他从13岁开始就对埃及木乃伊著迷，透过关系好不容易弄到了一点样本，他尝试偷偷萃取埃及木乃伊的DNA来定序，没想到还真弄出不错的结果，这位卑微的博士生只好战战兢兢跟老板报告，没想到老板非旦没斥责他，还推掉论文挂名的请求，让他一人独自在1985年发表了一篇《自然》（Nature）的论文！


那篇《自然》的论文不发表还好，一发表他反而面临一个人生大抉择。帕波在病毒蛋白的研究也非常杰出，他1983年在更顶尖的《细胞》（Cell）发表了第一作者的论文，1987年还发表了另一篇《细胞》的论文，还有许多其他优异的论文，这对博士生来说是极为难得的，但他还要继续往病毒蛋白的研究走下去，还是去一个人开创新天地？他挣扎后，决定到美国加州大学柏克莱分校作博士后研究，研究古DNA。


帕波到了德国慕尼黑大学任教，他花了极大心力建立超级乾净的实验室以及非常严格的实验流程。后来德国马克思普朗克学会（类似中央研究院或中国科学院的学术机构）决定成立演化人类学研究所，他就协助其成立并转到该所担任研究员。德国莱比锡的马克思普朗克演化人类学研究所（Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology）成立迄今还不到廿年，可是成立没多久就成为世界上研究人类演化的圣地之一，连我这个人类演化的门外汉都时常听说他们的重大研究成果。帕波在《尼安德塔人》中，阐述了他们建立世界顶尖研究机构的构想和理想，让顶尖科学家聚在一起激发更多创意。


尼安德塔人的大脑容量不下於智人，而且明显比我们壮硕，虽然可能不会说话，但会埋葬死者并且可能有原始的宗教。尼安德塔人可能60万年前就生活在欧洲，当时还要40万年后才演化出智人，但他们却在一万三千年前就绝迹了。尼安德塔人是首次在德国尼安德河谷（Neandertal）发现的，对一位想要以古DNA来研究人类演化的演化遗传学家，尼安德塔人是个圣杯！

有演化生物学家提出尼安德塔人可能和我们的智人祖先混血了，至少欧洲人可能带有一部分尼安德塔人血统。这论点过去十几年在学界吵翻天。曾经有一度，想要看到人类演化生物学家翻脸，就在饭局上提这话题吧。由於演化人类学及古生物学家对於现代人类起源以及与尼安德塔人的关系，一向颇多争议，帕波的研究除了智力外，还需要极大的勇气和毅力，因为尼安德塔人粒腺体DNA的定序结果刚出来，许多演化生物学家先选边站，不太相信那些结果，认为污染的可能性太高。在这个课题上，他们要花比其他演化遗传学的研究更多很多的力气在排除污染的可能性，才能得到一些荣耀，可是倘若不小心错了，科学界的对手会毫不留情地把他们批判到无颜见江东父老。


从卅几年前研究埃及木乃伊开始，他不断试验萃取绝种物种DNA的最新技术，努力排除古代DNA污染问题，建立可靠重建古DNA的黄金准则。帕波凭著极大的决心和毅力把他们的研究推到顶峰，建立出来的SOP要到鸡蛋里挑骨头的地步，也拚出了极高的门槛，其他竞争者不易跨过，让他们保有很强大的优势，因为科学界的竞争，也是到了没有永远的朋友，也没有永远的敌人的地步！帕波在《尼安德塔人》中，把他们过去合作又竞争的复杂生态诚实地揭露。


在重建人类演化史的圣杯上，帕波的野心和信心也因一次又一次的攻池掠地而壮大，他尝试过冰人还有长毛象的古DNA研究后，决定要定出共有卅亿个核苷酸序列的尼安德塔人全基因体。他的论文发表是杰出到变态的地步，他迄今已发表过280篇论文，21篇专书的篇章，获奖无数又还有许多院士头衔。他最大的挑战，是要定序尼安德塔人的基因体，用当时最先进的技术。这可不是个简单的工作，我现在参与一些基因体的定序和分析工作，还连现生动物的新鲜DNA而且基因体较小的情况下都要整合许多方面的资源，要定序古DNA，而且还是话题性超高的尼安德塔人DNA，从取得样本的各种政治操作到整合各领域顶尖的专家，帕波优异的文笔让我们见识到峰回路转的精彩故事。


我们差不多才在2001年完成人类基因体草稿，在2004年完成较完整的版本。当时政府和民间花费了上百亿镁，聘用了三千多名科学家，花了十年才完成这个壮举。拜次世代定序技术的突破所赐，我们现在在几年内，数十个人就能完成一个大计画，有些小型基因体只有几个月和几个人也能勉强完成，经费也只是上百万台币。
帕波领导的尼安德塔人基因体定序，具有划时代的意义，透过基因体的分析，打破许多人对遗传学真能对人类学有所贡献的疑虑，解开人类演化之谜。人类的演化并非是一直线，中间出现过很多物种，有名的有尼安德塔人（Neanderthals）、丹尼索瓦人（Denisovans）、佛罗勒斯人（Homo floresiensis）等等，我们智人（Home sapiens）的祖先，大概在廿万年前在非洲演化出来，后来在约五六万年前出走非洲全球趴趴走后，取代了各地的人种。


在他们的研究成果在2010年发表之前，我其实是对主张智人和尼安德塔人混过血的理论不屑的。没想到，他们的基因体定序结果，却非常令人震惊的是，他们发现代欧亚的智人体内都或多或少带有一些尼安德塔人的基因。在他们反覆地验证下，现在学界大致有了共识，相信欧亚现代人类族群有2-4％的DNA来自尼安德塔人。他们后来还趁胜追击，定序了丹尼索瓦人的全基因体，发现大洋洲的美拉尼西亚人和澳洲土著有6％的DNA来自丹尼索瓦人。这些发现对人类演化研究投下一颗又一颗震撼弹，让我们不得不重新描绘和思索人类演化的历程。


基因体序列仅仅是个开始，基因体学的研究方兴未艾，基因体里大部分序列还是有字天书，我们也仅了解两万多个基因的一部分功能而已，更甭提每个基因还可能因为选择性剪接（Alternative splicing）而组合不同的内含子（intron）与外显子（exon）而构成不同蛋白质异构体，人类平均一个基因能选择性剪接成五个不同的蛋白质异构物。更复杂的是，许多非蛋白质编码RNA能有复杂的基因调控功能，而DNA的化学修饰也能改变基因表现。总而言之，我们的基因体序列不仅是ATGC而已，里头有复杂的文字和文法，我们迄今只搞懂一部分而已。


从分子演化和演化遗传学的角度来看，基因体序列给了我们更完整的历史记录，来探讨人类族群的变异、迁徙和融合等等历史，透过这本有字天书，我们能够推测过去发生的一些事件，例如人类族群数量的变动，从哪些地方迁徙至何处，有没有跨物种或族群的融合等等，这对建构我们这支改变地球最多的多细胞生物而言，是宝贵的资讯。因为帕波工作的激励，最近有许多驯养动物如鸡、羊、狗等等的古DNA研究出炉，让我们也同时能了解这些我们驯化的动物之改变，也进一步了解它们怎麼改变我们的文明和历史。